Tenofovir Alafenamide २

- Oct 31, 2017-

Other names: जीएस-७३४०, तफ, TFV alafenamide, tenofovir की दवा, tenofovir alafenamide fumarate

औषध वर्ग: Nucleoside रिवर्स Transcriptase अवरोधकों

आण्विक सूत्र: C21 H29 N6 O5 P

रजिस्ट्री संख्या: 379270-37-8 (CAS)

रासायनिक नाम: isopropyl (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl) -1-मिथाइल-ethoxy] मिथाइल-phenoxy-phosphoryl] एमिनो] propanoate

रासायनिक वर्ग: प्यूरिन न्यूक्लियोटाइड

संगठन: गिलाद साइंसेज, Inc (darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide फिक्स्ड-खुराक संयोजन [एफडीसी] Janssen R&D आयरलैंड द्वारा विकसित किया जा रहा है.)

विकास का चरण:

दो tenofovir alafenamide-युक्त एफडीसी परहेजों एचआईवी उपचार के लिए चरण III विकास में हैं: darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide और bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide । emtricitabine/tenofovir alafenamide एफडीसी tablet (ब्रांड नाम: Descovy) एचआईवी रोकथाम के लिए चरण III विकास में है ।


निम्नलिखित 3 tenofovir alafenamide युक्त एफडीसी गोलियाँ एफडीए-एचआईवी उपचार के लिए अनुमोदित कर रहे हैं: 1) elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (ब्रांड नाम: Genvoya), 2) emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide (ब्रांड नाम: Odefsey), व 3) Descovy. एक स्टैंड-अलोन एजेंट के रूप में, tenofovir alafenamide (ब्रांड नाम: Vemlidy) एफडीए-क्रोनिक हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) संक्रमण उपचार के लिए अनुमोदित है ।



रासायनिक छवि: (विस्तार करने के लिए क्लिक करें)

tenofovir alafenamide

tenofovir alafenamide


आण्विक वजन: ४७६.४७११


(यौगिक ChemIDplus उंनत, 1 NIAID चिकित्सकीय डाटाबेस, 2 ClinicalTrials. gov, 3-5 और गिलाद विज्ञान, Inc प्रेस releases6-10 से प्राप्त विवरण)



क्रियाविधि



कार्रवाई की व्यवस्था: न्यूक्लियोटाइड रिवर्स transcriptase अवरोध करनेवाला । Tenofovir alafenamide न्यूक्लियोटाइड एनालॉग Tenofovir (TFV) की एक phosphonoamidate दवा है । Tenofovir alafenamide को दवा के रूप में प्रणालीबद्ध प्रसारित और TFV intracellularly के लिए रूपांतरण से गुजरना करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, परिधीय रक्त metabolite कोशिकाओं और mononuclear से कम प्लाज्मा TFV जोखिम में उच्च सक्रिय Tenofovir सांद्रता को प्राप्त करने disoproxil fumarate (tenofovir DF; TDF) करता है. ११-१३


Tenofovir alafenamide मुख्य रूप से metabolized intracellularly को TFV है । यह intracellular चयापचय मुख्यतः cathepsin ए (̈चता) द्वारा catalyzed है । कोशिकाओं के अंदर, tenofovir alafenamide शुरू में एक आंशिक रूप से स्थिर metabolite है, जिसमें से phenol समूह सहज जारी है, एक सेल के गठन-अभेद्य tenofovir-alanine (TFV-ाला) मध्यवर्ती है । TFV-ाला को जनक TFV में परिवर्तित किया जाता है, जो बाद में phosphorylations को क्रियाशील tenofovir diphosphate (TFV-dp) metabolite से उत्पन्न होता है. 14-16 TFV-डीपी प्राकृतिक सब्सट्रेट और डीएनए के कारण के साथ प्रतिस्पर्धा द्वारा एचआईवी रिवर्स transcriptase की गतिविधि को रोकता है चेन समाप्ति के बाद वायरल डीएनए में शामिल किया जा रहा है. १७


Tenofovir alafenamide भी इन विट्रो में प्रदर्शन किया है और vivo में एचबीवी के खिलाफ गतिविधि. 10, 18


आधा जीवन (टी?): औसत टर्मिनल आधा tenofovir alafenamide के जीवन ०.५१ घंटे है । सक्रिय metabolite, TFV-डीपी, १५० से १८० घंटे के एक intracellular आधा जीवन है । १९


चयापचय/उन्मूलन: tenofovir alafenamide की एक मौखिक खुराक के ८०% से अधिक metabolized है । इन विट्रो में, tenofovir alafenamide TFV एंजाइम (CES1 में) और (हेपैटोसाइट्स और PBMCs में) द्वारा मैक्रोफेज के लिए intracellularly metabolized है । tenofovir alafenamide की CYP3A-मध्यस्थता चयापचय गौण है. radiolabeled tenofovir alafenamide की एकल खुराक प्रशासन, खुराक के कम से 1% मूत्र में उत्सर्जित और खुराक के ३१.७% मल में उत्सर्जित होता है. १९


प्रतिरोध: इन विट्रो में, एचआईवी-1 tenofovir alafenamide को कम संवेदनशीलता के साथ अलग चुना गया है, K65R प्रतिस्थापन के साथ वायरस सहित (कई बार S68N या L429I प्रतिस्थापन के साथ) और K70E प्रतिस्थापन के साथ वायरस. 19


K65R और K70E TFV प्रतिरोध प्रतिस्थापन abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, और TFV को कम संवेदनशीलता में परिणाम कर सकते हैं । एचआईवी-1 युक्त एकाधिक thymidine अनुरूप उत्परिवर्तनों (TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/) सेल संस्कृति में tenofovir alafenamide के प्रति प्रतिरोध दिखाया । इसके अलावा, बहु nucleoside प्रतिरोधी वायरस एक T69S डबल प्रविष्टि उत्परिवर्तन के साथ या K65R सहित एक Q151M उत्परिवर्तन परिसर में प्रदर्शन के साथ tenofovir alafenamide के लिए प्रतिरोध इन विट्रो. 19


एक चरण में द्वितीय अध्ययन (NCT01565850) की तुलना में एफडीसी tablet darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (DRV/COBI/FTC/तफ) बनाम cobicistat-बूस्ट्ड darunavir प्लस emtricitabine/tenofovir DF (DRV + COBI + FTC/TDF) उपचार में-भोली वयस्कों , 6 प्रतिभागियों (५.८%) DRV/COBI/FTC/तफ और 2 प्रतिभागियों (4%) प्राप्त DRV + COBI + FTC/TDF प्रतिरोध विश्लेषण के लिए मिले मानदंड ४८ सप्ताह के माध्यम से रिबाउंड सकों की वजह से । तथापि, इन सहभागियों में tenofovir DF, emtricitabine या darunavir से संबद्ध कोई उत्परिवर्तन नहीं पाए गए । 20, 21


एचआईवी प्रतिरोध tenofovir alafenamide उपयोग के साथ जुड़े उत्परिवर्तनों पर अतिरिक्त जानकारी निंनलिखित पूर्ण विहित लेबल में वर्णित किया जा सकता है: Genvoya, Odefsey, और Descovy । 19, 22, 23




नैदानिक परीक्षण



एचआईवी उपचार के लिए Tenofovir Alafenamide


Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (DRV/COBI/FTC/

अध्ययन पहचानकर्ता: जीएस-यूएस-299-0102; NCT01565850

प्रायोजक: गिलाद विज्ञान

चरण: द्वितीय

अध्ययन का उद्देश्य: इस ४८ सप्ताह के सुरक्षा और प्रभावकारिता अध्ययन के प्रयोजन के लिए एकल गोली एफडीसी आहार DRV/COBI/FTC/तफ बनाम DRV + COBI + ftc/TDF की तुलना करना था ।

अध्ययन जनसंख्या: प्रतिभागियों एचआईवी संक्रमित थे, उपचार-भोली वयस्कों जो एचआईवी आरएनए था ≥ ५,००० प्रतियां/एमएल और सीडी काउंट्स > ५० cells/मिलिमिटर. स्क्रीनिंग पर, प्रतिभागियों एचआईवी कि DRV, TDF के प्रति संवेदनशील था, और FTC, genotypic परीक्षण के आधार पर किया था ।

खुराक: उपचार मौखिक रूप से और एक बार दैनिक प्रशासित रहे थे. प्रतिभागियों को निंनलिखित 2 समूहों में से 1 को सौंपा गया:


DRV/COBI/FTC/तफ (800/150/200/10 मिलीग्राम) एकल गोली आहार

DRV ८०० मिलीग्राम (२ ४०० के रूप में दिया-मिलीग्राम गोलियाँ) + COBI १५० मिलीग्राम + FTC/TDF (200/300 मिलीग्राम)

प्रत्येक समूह के लिए मिलान placebo भी प्रशासित थे । 20, 21, 24


चयनित अध्ययन परिणाम:


ICAAC, २०१४ (प्रस्तुति): प्रथम PI-आधारित एकल टेबलेट के ४८ सप्ताह अध्ययन-आहार (एसटीआर) Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (D/C/F/तफ) vs Darunavir (DRV) द्वारा बूस्ट Cobicistat (COBI) और Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (TVD) में एचआईवी संक्रमित उपचार-ना? ve वयस्कों

ICAAC, २०१४ (सार): ४८ सप्ताह का अध्ययन प्रथम पीआई-बेस्ड सिंगल टेबलेट-आहार (एसटीआर) Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (D/C/F/तफ) बनाम Cobicistat (COBI)-बूस्ट्ड Darunavir (DRV) and Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (F/TDF) उपचार में-ना? ve (तमिलनाडु) वयस्कों

DRV/COBI/FTC/तफ का मूल्यांकन चरण III अध्ययन भी किए जा रहे हैं । 3, 25


चरण III के अध्ययन में से एक (NCT02431247) DRV/COBI/ftc/तफ बनाम DRV/COBI + ftc/इलाज में TDF-भोली वयस्कों का मूल्यांकन करेंगे .3

* यह अध्ययन चल रहा है, लेकिन भर्ती नहीं प्रतिभागियों ।

अंय चरण III अध्ययन (NCT02269917) एक बढ़ाया pi के एक आहार से स्विचन का मूल्यांकन + ftc/TDF को DRV/COBI/ftc/तफ बनाम एक बढ़ाया pi पर जारी + ftc/TDF में virologically दबा वयस्कों .25

* यह अध्ययन चल रहा है, लेकिन भर्ती नहीं प्रतिभागियों ।

Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (बीआईसी/FTC/तफ.)


कई चरण III अध्ययनों से बीआईसी/FTC/तफ (50/200/25 मिलीग्राम) वाले एफडीसी टैबलेट का मूल्यांकन किया जाएगा । Bictegravir (जी एस-९८८३ के रूप में भी जाना जाता है) एक जांच INSTI कि बढ़ाने की आवश्यकता नहीं है । 4, 26-29


दो चरण III के अध्ययन के उपचार में बीआईसी/FTC/तफ का मूल्यांकन करेंगे-भोली वयस्कों, 1 अध्ययन (NCT02607956) के साथ बीआईसी/ftc/तफ तक dolutegravir (DTG) + ftc/तफ और दूसरे अध् ययन (NCT026007930) की तुलना बीआईसी/ftc/तफ तक abacavir/dolutegravir/lamivudine ( ABC/DTG/3TC) .4, 27

* दोनों की पढ़ाई चल रही है, लेकिन प्रतिभागियों की भर्ती नहीं.

दो अंय चरण III अध्ययन (NCT02603107 और NCT02603120) virologically दबा वयस्कों को शामिल सुरक्षा और एक बीआईसी/FTC/तफ एफडीसी आहार या तो 1 से स्विचन की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करेंगे) एक आहार बढ़ाया atazanavir (एटीवी) युक्त या बूस्ट DRV + या तो FTC/TDF या एबीसी/3TC या 2) एबीसी, DTG, और 3TC से मिलकर एक आहार । 28, 29

* दोनों की पढ़ाई चल रही है, लेकिन प्रतिभागियों की भर्ती नहीं.

एक चरण II/III अध्ययन (NCT02881320) में virologically दबा हुआ बच्चों और किशोरों में बीआईसी/FTC/की जांच करेगा । 30

* फिलहाल यह अध्ययन प्रतिभागियों की भर्ती है ।

एचआईवी की रोकथाम के लिए Tenofovir Alafenamide


Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (FTC/तफ; Descovy)

एक चरण III अध्ययन (NCT02842086) पुरुषों, जो पुरुषों के साथ यौन संबंध है और transgender महिलाओं जो एचआईवी प्राप्त करने के खतरे में है में एचआईवी संक्रमण को रोकने में सुरक्षा और FTC की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करेंगे । ftc/तफ (200/25 मिलीग्राम) ftc/TDF (200/300 मिलीग्राम) की तुलना में किया जाएगा .5

* फिलहाल यह अध्ययन प्रतिभागियों की भर्ती है ।


tenofovir alafenamide से जुड़े अंय रोकथाम अध्ययन भी किए गए हैं ।




प्रतिकूल घटनाओं



अध्ययन में जी एस-यूएस-299-0102 (NCT01565850), सबसे प्रतिकूल घटनाओं (एईएस) गंभीरता में उदारवादी हल्के थे । एईएस DRV/COBI/FTC/एक समूह में प्रतिभागियों के कम से 10% में होने वाली दस्त, ऊपरी श्वास पथ के संक्रमण, थकान, मतली, और दाने शामिल थे । प्रत्येक हाथ में दो प्रतिभागियों को एक विच्छेदन अध्ययन करने के लिए अग्रणी एई अनुभवी: DRV में दाने और पदार्थ निर्भरता/COBI/FTC/तफ हाथ और बिगड़ती दस्त और समीपस्थ गुर्दे tubulopathy में DRV + COBI + ftc/TDF बांह । DRV/COBI/ftc में भाग लेने के हाथ समीपस्थ ट्यूबलर proteinuria में काफी कम वृद्धि हुई थी और अनुमानित glomerular निस्पंदन दर (eGFR) में कम कमी जब DRV + COBI + FTC/TDF बांह में प्रतिभागियों की तुलना में । रीढ़ और हिप अस्थि खनिज घनत्व में बदलें (बीएमडी) DRV के साथ काफी कम था/COBI/ftc/तफ से DRV + COBI + ftc/TDF के साथ । किसी भी समूह में फ्रैक्चर की सूचना नहीं दी गई । 20, 24


अन्य एईएस tenofovir alafenamide के साथ जुड़े निम्नलिखित पूर्ण विहित लेबल में वर्णित किया जा सकता है: Genvoya, Odefsey, Descovy, और Vemlidy. 19, 22, 23, 31




दवा बातचीत



Tenofovir alafenamide CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, या UGT1A1 को बाधित नहीं करता है । Tenofovir alafenamide इन विट्रो में CYP3A के एक कमजोर अवरोधक है । Tenofovir alafenamide पी के एक सब्सट्रेट-जीपी, BCRP, OATP1B1, और OATP1B3 और दोनों OCT1 और MATE1 के एक कमजोर अवरोधक है । पी जीपी और/या BCRP बाधित दवाओं tenofovir alafenamide के अवशोषण में वृद्धि हो सकती है, जबकि पी जीपी गतिविधि प्रेरित दवाओं tenofovir alafenamide के अवशोषण में कमी हो सकती है । Tenofovir alafenamide गुर्दे ट्रांसपोर्टरों OAT1 या जई के साथ बातचीत नहीं करता है.


विशिष्ट दवा-दवा tenofovir alafenamide के साथ जुड़े बातचीत निम्नलिखित पूर्ण विहित लेबल में वर्णित किया जा सकता है: Genvoya, Odefsey, Descovy, और Vemlidy. 19, 22, 23, 31


स्त्रोत: aidsinfo